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湄公河巨兽的剧情主要讲述了:在一個暴風雨之夜，一種不明生物襲擊了泰國北部平澤省的島嶼，該省與老撾隔湄公河接壤。它的咬合力類似於狗，但其毒液卻相當於眼鏡王蛇。攻擊後12小時內就有毒了。當地醫院提供的抗生素根本不起作用，造成大量人員傷亡，島上民眾陷入恐慌。當地派出所出動全部警力追捕不明生物。當他們接近怪物的時候，一隻大約七米高的巨型怪物出現了，所到之處都一片混亂。由於季風大雨，救援人員無法及時到達地面。人類必須團結起來，利用有限的資源來對抗怪物。
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